Ci vuole una strategia globale contro l’antibiotico-resistenza

Antibiogramma
Antibiogramma su terreno Mueller - Hinton arricchito con sangue e micronutrienti, utilizzato per i batteri di interesse veterinario più esigenti
Sono molte le iniziative internazionali, comunitarie e nazionali per contrastarla. Alla base di queste, il principio “One Health”. A occuparsene sono gli organi di gestione scientifica e gestionale centralizzati su tutto il territorio mondiale.

Tutti i testi di microbiologia riportano l’inizio dell’era degli antibiotici al 1928, anno in cui A. Fleming individuò su una piastra di coltura di batteri accidentalmente contaminata una muffa (Penicillium notatum) che aveva inibito la crescita dei batteri e che chiamò “penicillina”, ipotizzandone l’importante contributo terapeutico in medicina.
Ma l’inizio della produzione a livello industriale si ebbe solo 16 anni dopo, in America, durante la seconda guerra mondiale. Infatti il principale nemico da combattere erano le malattie infettive che i soldati contraevano a seguito delle ferite riportate. In vista dello sbarco in Normandia negli Stati Uniti vi fu una cooperazione tra le varie industrie farmaceutiche e Università coordinate da Istituzioni pubbliche che portarono alla produzione di grossi quantitativi di farmaco. Questi poterono essere utilizzati efficacemente durante il conflitto e, quest’esperienza, dette avvio alla moderna industria farmaceutica. Da quel momento, con un’industria farmaceutica strutturata e in grado di rispondere alle richieste via via crescenti, la penicillina e gli altri antibiotici successivamente individuati, entrarono di routine nel trattamento di numerose malattie infettive, contribuendo così a sconfiggere quasi tutte le malattie infettive che affliggevano l’umanità.
Questi miglioramenti ampiamente e universalmente riconosciuti, rischiano oggi di essere vanificati dalla crescente diffusione di batteri resistenti a questi farmaci. Infatti a distanza di pochi anni dal loro impiego clinico, nel 1998, l’Organizzazione Mondiale della Sanità (Oms) riconobbe l’antibiotico resistenza (Amr) come una grave minaccia per la salute pubblica globale e propose che ogni Paese provvedesse a programmare campagne informativo/educative per i professionisti del settore e implementasse azioni ad hoc per monitorarne l’andamento.
Oggi sappiamo che la resistenza agli antibiotici, o antibiotico-resistenza, è un fenomeno naturale e consiste essenzialmente in un adattamento evolutivo che i batteri sono in grado di sviluppare come conseguenza della loro esposizione agli antimicrobici e può essere definito come la capacità dei microrganismi di sopravvivere e crescere in condizioni normalmente letali (1).
La resistenza antimicrobica è quindi una conseguenza della selezione naturale e delle mutazioni genetiche dei batteri, mutazioni che vengono poi trasferite alla progenie.
Il fenomeno venne evidenziato dallo stesso A. Fleming, qualche anno dopo la scoperta della penicillina. Infatti nel discorso tenuto in occasione della consegna del Premio Nobel (1945) disse: “Non è difficile creare in laboratorio microbi resistenti alla penicillina, basta esporli a concentrazioni non sufficienti per ucciderli, e la stessa cosa può accadere nel corpo ... c’è il pericolo che l’uomo ignorante possa sotto-dosare la sua prescrizione ed esporre i microbi con quantità non letali, rendendoli resistenti”.
Dopo la scoperta della prima sostanza ad attività antibatterica, vennero individuate nel corso degli anni altre classi di antibiotici, con spettri d’azione sempre più ampi. Questi vennero somministrati in modo “empirico”, sottoponendo raramente gli agenti patogeni a test di sensibilità agli antibiotici (antibiogramma). Una volta che si riscontrava la riduzione d’efficacia, questi farmaci venivano sostituiti con i nuovi ritrovati. Ma nello stesso tempo la pressione selettiva esercitata da queste molecole favoriva lo sviluppo di popolazioni batteriche sempre più “pronte” ad adattarsi alle condizioni sfavorevoli. Solo nell’ultimo trentennio del secolo scorso, in coincidenza con una maggiore difficoltà dell’industria farmaceutica a individuare nuove molecole, ci si pose il problema della riduzione d’efficacia degli antibiotici. La capacità di adattamento dei batteri era diventata più veloce rispetto ai tempi necessari all’industria per immettere sul mercato nuovi prodotti.
Nella pratica quotidiana facciamo largo uso di queste molecole in diversi campi della medicina sia umana che veterinaria, nella pratica zootecnica e negli ultimi anni si è assistito a una rapida comparsa di popolazioni batteriche resistenti agli antibiotici (Efsa and Ecdc, 2012) (2) (3).
Gli antibiotici come promotori di crescita
L’impiego di antibiotici in zootecnia è iniziato negli anni 40 in via del tutto sperimentale. Infatti studi condotti in Gran Bretagna e negli Stati Uniti mostrarono che basse dosi di penicillina e tetraciclina erano in grado di facilitare la crescita nei polli e nei suini e che, in generale, la somministrazione di questi farmaci agli animali permetteva di renderli più produttivi. Proprio per questo motivo, a partire dagli anni 50 fu consentito in Gran Bretagna l’utilizzo di questi farmaci come promotori di crescita, successivamente questa pratica si è diffusa in tutto il mondo.
L’aggiunta di antibiotici nei mangimi rappresentò una grossa innovazione tecnologica e, di fatto, dette inizio all’era degli antibiotici nell’alimentazione animale come promotori di crescita. I risultati furono subito evidenti. Si ebbero spettacolari miglioramenti nello stato sanitario generale per l’azione di profilassi, nel miglioramento delle rese al macello, della velocità di crescita e nella uniformità dei soggetti allevati. In quel periodo le condizioni igieniche e alimentari degli animali erano ben lontane da quelle attuali. La tipologia della microflora batterica, non assuefatta alla presenza degli antibiotici, rendeva molto efficace l’azione di queste molecole ai bassissimi dosaggi d’impiego.
Il mondo scientifico, preoccupato di soddisfare le esigenze nutrizionali di larghi strati della popolazione mondiale in rapida crescita sostenne e promosse questa pratica e non tenne conto delle raccomandazioni sull’utilizzo prudente di A. Fleming. All’epoca, dal 1955 e negli anni successivi, l’impiego degli antibiotici nell’alimentazione animale contribuì in modo sostanziale a ridurre il deficit di proteine animali nel mondo.
Non sappiamo la quantità di antibiotici che ogni anno vengono impiegati nelle produzioni zootecniche in tutto il mondo. Tra i Paesi che comunicano queste informazioni, molti segnalano enormi volumi di antibiotici usati nella zootecnia. La Cina e gli Stati Uniti sono in cima alla lista per le loro quote di consumo di antibiotici negli animali e cinque Paesi: Brasile, Russia, India, Cina e Sudafrica si prevede che avranno una forte crescita del consumo di antibiotici. Inoltre in questi Paesi la somministrazione di antimicrobici a basse dosi ed in modo costante e prassi accettata e per lo più legale (4) (5).
Trasmissione dei batteri resistenti
I residui di antibiotici continuano a esercitare pressione selettiva sui batteri che trovano nei vari comparti ambientali e quindi a favorire la selezione di ceppi resistenti.
Indubbiamente dai comparti ambientali questi batteri possono raggiungere direttamente o indirettamente gli animali e l’uomo, tramite molteplici vie.
Le vie più frequenti sono:
- animali trattati con antibiotici, che possono veicolare batteri resistenti all’uomo;
- ortaggi che possono essere contaminati da batteri resistenti agli antibiotici proveniente dal letame usato per la concimazione;
- alimenti di origine animale contaminati. La via alimentare riveste particolare importanza per la trasmissione di agenti batteri zoonotici come Salmomella e Camylobacter che dall’intestino degli animali possono contaminare le carni durante le fasi di macellazione e lavorazione e persistere fino al consumo;
- contatti tra persone trattate e non. Nell’uomo gli antibiotici sono prescritti per la cura delle infezioni. Tuttavia i batteri possono sviluppare una resistenza agli antibiotici come naturale reazione di adattamento;
- pazienti che in ambiente ospedaliero hanno acquisito batteri resistenti tramite contatti con altri pazienti o oggetti contaminati;
Da non sottovalutare il fenomeno dei flussi migratori, in costante crescita a livello globale e degli scambi commerciali, in particolare di animali vivi, che rappresentano un ottimo sistema di diffusione, oltre che delle malattie infettive, anche di batteri che hanno sviluppato caratteri di antibiotico-resistenza. Tanto per dare un’idea, in Europa transitano annualmente tra gli Stati membri circa trentasei milioni di animali da reddito.
Da quanto detto fin’ora il problema dell’antibiotico resistenza è abbastanza complesso e certamente non può essere risolto a livello di un singolo distretto territoriale, così come altre problematiche sanitarie.
La consapevolezza di vivere in un mondo sempre più “piccolo” e in cui le varie componenti sono sempre più interconnesse grazie ai progressi scientifici e tecnologici ha determinato la necessità di affrontare le problematiche sanitarie attraverso un approccio unitario, che guarda alla salute in termini globali. Su questo presupposto è stato elaborato il concetto “One health - One medicine- One world” in cui le varie componenti ambientali (idrosfera, atmosfera e suolo) essendo strettamente interconnesse, non possono essere più studiate e trattate separatamente. La definizione di “One health”, secondo l’AmericanVeterinary Medical Associaon, è “lo sforzo congiunto di più discipline professionali che operano, a livello locale, nazionale e globale, per il raggiungimento di una salute ottimale delle persone, degli animali e dell’ambiente”.
Sorveglianza in Europa e in Italia
La sorveglianza dell’antibiotico-resistenza nel settore medico viene effettuata a livello comunitario in base alla Decisione 2119/98/EC che istituisce una rete di sorveglianza epidemiologica e di controllo delle malattie trasmissibili e dal Regolamento 851/2004/EC di istituzione del Centro europeo per la prevenzione e il controllo delle malattie (Ecdc).
L’Ecdc coordina l’European Antibiotic Resistance Surveillance Network (Ears-Net) che raccoglie i dati di antibiotico-resistenza provenienti dalle reti locali dei singoli Paesi dell’Ue. Sono monitorati 7 gruppi di batteri di rilevanza clinica con isolamento dal sangue (batteriemie). I dati sono elaborati e pubblicati annualmente in un report che è disponibile sul web. La sorveglianza ha permesso di capire come la situazione dell’antibiotico resistenza in Europa sia piuttosto differenziata. Mentre la resistenza rimane sostanzialmente bassa nei Paesi scandinavi, in alcuni paesi, compresa l’Italia il fenomeno è in crescita per la maggior parte dei patogeni. Nel settore della sicurezza alimentare e della sanità pubblica veterinaria, la Direttiva 99/2003/CE sulle zoonosi prevede che gli stati membri attivino sistemi di sorveglianza per la raccolta dei dati di resistenza agli antibiotici dei principali agenti di zoonosi (Salmonella spp., Campylobacter, Escherichia coli e Staphylococcus aureus) in campioni provenienti, da animali, alimenti e infezioni umane a essi associate. L’Autorità Europea per la Sicurezza Alimentare (Efsa) e l’Ecdc raccolgono e analizzano ogni anno le informazioni dagli Stati Membri e producono un report. Per comprendere e controllare il fenomeno dell’antibiotico-resistenza è essenziale anche monitorare l’uso di antibiotici nei settori umano e zootecnico. L’European Surveillance of Antimicrobial Consumption Network (Esac-Net) raccoglie i dati sul consumo di antibiotici sia a livello di comunità che negli ospedali dai Paesi Ue. Questi dati rappresentano la base per monitorare i trend di utilizzo nei diversi paesi e la progressione verso un uso più appropriato.

Il consumo dell’Italia è al di sopra della media Europea e il nostro paese si pone al quinto posto dopo Grecia, Romania, Francia e Belgio (dati 2014). Dal 2010, l’Agenzia Europea per i farmaci (Ema) raccogliere i dati di vendita dei farmaci antimicrobici veterinari nell’Unione Europea (Ue). Nei rapporti pubblicati dall’Esvac, l’Italia è risultato il paese in cui è venduta la maggior quantità di antibiotici per kg di carne prodotta, ed è uno dei paesi in cui si utilizzano più antibiotici in assoluto in zootecnia (Esvac, 2014 e Esvac, 2015).
A livello nazionale esiste un sistema di sorveglianza dell’antibiotico-resistenza coordinato dall’Istituto Superiore di Sanità (Sistema Ar-Iss), che si basa su un numero limitato di laboratori a livello nazionale, adeguato per descrivere il trend nazionale. Questo sistema però non consente ancora di avere informazioni utili a livello regionale e locale tali da poter avviare e monitorare programmi di intervento. Sono allo studio sistemi di implementazione del sistema (8).

Iniziative internazionali, comunitarie e nazionali
Di seguito si elencano le principali iniziative internazionali, comunitarie e nazionali per contrastare l’antibiotico resistenza.
Oms
Nel 2001 per la prima volta si affronta il problema a Ginevra nell’ambito del congresso Oms sulle strategie da adottare per la lotta all’antibiotico-resistenza, fenomeno ritenuto in costante crescita ed evento allarmante al pari del riscaldamento globale del nostro pianeta.
Ue
La Comunità europea a fronte di una riduzione di efficacia terapeutica degli antibiotici, nel 1998 comincia a limitare l’uso di quattro antibiotici a scopo auxinico: virginiamicina, spiramicina fosfato di tilosina e zinco bacitracina. Successivamente, nel 2003, viene completato il quadro vietando l’uso di tutti gli antibiotici fino ad allora autorizzati come promotori di crescita (9).
Sempre nei primi anni 2000, l’Europa in vista della revisione della legislazione alimentare, sceglie di perseguire un livello elevato di tutela della salute e, per garantire ciò, adotta il “principio di precauzione”, che consente al legislatore comunitario di prendere provvedimenti nel caso in cui vi sia un possibile rischio per la salute del consumatore anche in assenza di informazioni scientifiche certe (10).
In linea con il livello di tutela della salute stabilito, negli anni successivi si sviluppa un quadro normativo sul benessere animale (allevamento, trasporto e macellazione), sul farmaco veterinario, sulla biosicurezza, sui mangimi e sul controllo delle malattie infettive (anche tramite le vaccinazioni), finalizzato a migliorare lo stato di salute degli animali e di conseguenza ridurre gli interventi terapeutici, oltre ad incentivare produzioni di qualità. Norme che si mantengono tutt’ora aggiornate in base ai progressi scientifici e tecnologici.
Oms
Nel 2005 al fine di preservare l’efficacia di questi farmaci l’Oms elabora la prima lista di classi antibiotici suddivisi in tre diverse categorie, in base ai seguenti criteri:
1) Un agente antimicrobico unico, o un gruppo limitato di antibiotici, capaci di trattare malattie umane gravi.
2) Agenti antimicrobici usati per trattare malattie causate da organismi che possono essere trasmessi all’uomo da fonti non umane, o malattie umane causate da organismi che possono acquisire i geni di resistenza da fonti non umane.
Le classi antimicrobiche che soddisfano sia il criterio 1 che il criterio 2 sono definite “Critically important”. Sono “Highly Important” le classi antimicrobiche che soddisfano i criteri 1 o 2, infine, sono considerate “Important” le classi antimicrobiche che non soddisfano nessuno dei due criteri.
Ue-Usa
Nel 2005 viene istituita alla conclusione di un summit tra esperti dell’Unione europea e degli Stati Uniti la “Transatlantic taskforce on antimicrobial resistance” (Tatfar) per intensificare la comunicazione e la collaborazione scientifica transatlantica.
Ue
Nel 2011 in presenza di un importante aumento degli insuccessi dei trattamenti antibiotici sia in campo umano che veterinario, la Commissione europea pubblica il primo “Piano d’azione comunitario contro le minacce crescenti di resistenza antimicrobica” con validità quinquennale, nel quale sono presenti dodici misure per affrontare il problema. Queste misure sono raggruppate in 7 punti d’intervento, finalizzati a:
1) verificare che gli antimicrobici siano utilizzati in modo appropriato sia nell’uomo che negli animali;
2) prevenire le infezioni microbiche e la loro diffusione;
3) sviluppare nuovi antimicrobici efficaci o alternative per il trattamento delle infezioni batteriche;
4) collaborare con i partner internazionali per contenere i rischi dell’antibiotico resistenza;
5) migliorare il monitoraggio e la sorveglianza delle resistenze in medicina umana e veterinaria;
6) promuovere la ricerca e l’innovazione;
7) migliorare la comunicazione, l’istruzione e la formazione.
In questo piano c’è la volontà di attivare accordi pubblico-privato ed in particolare con l’industria farmaceutica, “paternariati” che hanno lo scopo di incentivare la produzione di nuovi farmaci. Questo perché nel modello classico di sviluppo delle società farmaceutiche, il recupero delle somme investite nella ricerca e nello sviluppo si ha attraverso la vendita di grandi quantitativi di medicinali. Nel caso degli antimicrobici l’uso deve essere limitato per ridurre al minimo lo sviluppo di batteri resistenti e da qui la necessità di trovare nuovi modelli economici per incentivare la ricerca di nuovi farmaci.
Successivamente e nello stesso anno, sviluppando un obiettivo del Piano d’azione viene emanata una comunicazione della Commissione inerente le “Linee guida sull’uso prudente degli antimicrobici in medicina veterinaria. Il documento suggerisce agli Stati membri orientamenti pratici sull’uso prudente degli antimicrobici in medicina veterinaria.
Oie - Fao - Oms
Nel 2013 si è tenuta a Parigi la “Prima conferenza globale sull’uso prudente e responsabile degli antibiotici” organizzata da Oie, Fao e Oms dove si esortano gli Stati ad avere un approccio razionale e globale. Viene evidenziata la necessità di uno sforzo congiunto e coordinato a livello mondiale che abbracci il campo umano e veterinario secondo un approccio olistico di One Health - One Medicine – One World.
Ue
Nel nuovo “Programma Quadro europeo per la Ricerca e l’Innovazione (2014 – 2020)” la Commissione ha finanziato più di 140 progetti di ricerca correlati all’antibiotico resistenza con un budget di 130 milioni di euro.
Di particolare importanza è il progetto “Horizon 2020” nel quale viene istituito un premio di 1 milione di euro che sarà assegnato alla persona o all’equipe capace di sviluppare un test rapido che possa identificare tra i pazienti affetti da infezioni del tratto respiratorio superiore quelli che potranno essere trattati senza antibiotici.
Fao
Nel 2015 durante la sua 39ª Conferenza presenta il Piano d’azione della Fao Resistenza antimicrobica 2016-2020. Questo documento servirà a sostenere il settore alimentare e l’agricoltura nell’attuazione di un piano d’azione globale per ridurre al minimo l’impatto della resistenza antimicrobica, il testo è disponibile on line (11).
Italia
A livello nazionale, nel Piano Nazionale della Prevenzione 2015-2018 sono inclusi tra gli obiettivi prioritari per la prevenzione dell’antibiotico-resistenza e delle infezioni contratte nei presidi ospedalieri, il miglioramento dei sistemi di sorveglianza e monitoraggio e degli interventi di controllo, anche attraverso campagne promozionali informative sull’uso corretto degli antibiotici.
Ue
Nel 2016 viene emanato dalla Commissione europea il nuovo “Piano d’azione europeo “One Health” contro la resistenza antimicrobica”. Il principio “One Health” adottato nel nuovo Piano d’Azione riconosce che la salute umana, animale e la tutela ambientale sono interconnesse. Nel documento sono indicate le misure che saranno intraprese dalla Ue per continuare la lotta contro l’antibiotico resistenza. Nel piano è previsto che gli Stati Membri elaborino piani d’azione nazionali, un rafforzamento del sistema di sorveglianza e di monitoraggio dell’antibiotico resistenza e interventi per aumentare la consapevolezza del problema nella comunità. Inoltre l’Ue continuerà a promuovere la ricerca e l’innovazione mediante nuovi modelli di economici.
Oms
Nel 2017 l’Oms pubblica una prima lista di “patogeni prioritari” antibiotico-resistenti. Si tratta di un elenco di 12 famiglie di batteri che rappresentano la più grande minaccia per la salute umana. La lista è stata elaborata per indirizzare e promuovere la ricerca e lo sviluppo di nuovi antibiotici, nel quadro di una crescente resistenza globale ai farmaci antimicrobici. In particolare, l’elenco accende i riflettori sulla minaccia dei batteri gram-negativi resistenti a molteplici antibiotici.
Come si vede le iniziative per contrastare l’antibiotico resistenza negli anni si intensificano e diventano via via più incisive. Tutto questo perché si stima che attualmente nella sola Europa ci sono 25.000 casi decessi l’anno dovuti alla resistenza antimicrobica e 700.000 decessi l’anno in tutto il mondo. Se non riusciamo ad arginare il problema a livello globale, entro il 2050 le cause di morte per riduzione d’efficacia degli antibiotici potrebbero arrivare a dieci milioni di persone l’anno.
E in termini prettamente economici, la Banca mondiale ha segnalato che entro il 2050, le infezioni farmaco resistenti potrebbero causare un danno economico globale pari a quello causato dalla crisi finanziaria del 2008.

Conclusioni
Dall’excursus delle iniziative internazionali, comunitarie e nazionali per contrastare l’antibiotico resistenza si vede come il principio “One Health”, nato dall’intuizione di un epidemiologo veterinario americano (Calvin W. Schwabe) prende forma e si trasforma da un idea prettamente scientifica in organizzativa e politica. Nel complesso tutte le iniziative e le comunicazioni ufficiali per contrastare l’antibiotico-resistenza sono prodotte dagli organi di gestione scientifica e gestionale centralizzati e non poteva essere fatto diversamente visto la complessità del problema. D’altronde interventi non coordinati e non strutturati su tutto il territorio a livello mondiale, perderebbero di efficacia e sarebbero di scarsa utilità in un mondo globalizzato in cui i batteri resistenti circolano ovunque dal momento che non conoscono né barriere né confini.
Nella costruzione della catena inter-istituzionale secondo il principio “One Health” il percorso è ancora lungo, anche se la linea direttrice è già stata segnata e, certamente, nei futuri piani d’azione comunitari verranno date indicazioni via via più dettagliate per migliorare lo scambio di informazioni e interoperatività tra gli Enti coinvolti.
Nel primo “Piano d’azione comunitario contro le minacce crescenti di resistenza antimicrobica” veniva sottolineato il collegamento tra la salute umana e animale, ma mancava il collegamento con l’ambiente. Il nuovo piano ha un approccio “One Health”, nel quale la salute umana è strettamente connessa a quella degli animali e all’ambiente. E in questo contesto anche le azioni dei singoli hanno peso e valore perché avranno un impatto ambientale più o meno marcato per arginare o amplificare il problema, al pari della ricerca scientifica e della buona governance politica.
In tutte le iniziative sviluppate vengono promosse campagne informative sull’uso corretto degli antibiotici, ma quelle effettivamente fatte sono ancora troppo poche. Il problema della riduzione di efficacia terapeutica degli antibiotici non è sentito dalla popolazione, per cui sarebbe necessario in un primo momento fare spot informativi ad hoc tramite media e successivamente organizzare incontri per informare in modo più dettagliato sull’argomento. Informazioni che sarebbero utili per superare convinzioni comuni come, a esempio, che la conclusione di una visita, sia formalizzata (secondo le aspettative del richiedente sia paziente che detentore dell’animale) con la prescrizione di un farmaco, perché considerato il” mezzo” per superare un problema sanitario. Ma non è detto che sia sempre necessario un trattamento farmacologico. In alcuni casi, una visita che non si conclude con una prescrizione viene interpretata come una “visita superficiale”. Non dimentichiamoci però che ogni essere vivente è anche “programmato” per difendersi da solo dagli agenti patogeni. La terapia antibiotica ha un ruolo determinante in particolari situazioni come in soggetti immunodepressi, in patologie particolarmente gravi e in pazienti che necessitano di trattamenti chirurgici complessi. Inoltre deve essere evitato un utilizzo scorretto, come nel caso sospensione anticipata del trattamento chemioterapico per la scomparsa dei sintomi clinici. Infine, i prodotti farmaceutici devono essere conservati ed eliminati correttamente, questi non possono seguire la via dei rifiuti solidi urbani. Tutto questo perché la corretta gestione di questi farmaci contribuisce a preservare la validità terapeutica.
Quante volte sentiamo dire. “……. per complicazioni, ma l’intervento era andato bene”, quelle complicazioni, sono date solitamente da infezioni batteriche, che non riusciamo più a gestire per riduzione dell’efficacia terapeutica dei farmaci.
È auspicabile che in futuro ci sia un maggiore comunicazione tra cittadini, l’industria, mondo scientifico e organi di governo perché la lotta all’antibiotico resistenza non avrà successo senza la partecipazione attiva e costante di tutte le parti interessate.

 

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